Etanercept w leczeniu SJS/TEN – przełom w terapii ciężkich reakcji skórnych

Jakie kryteria przyjęto w przeglądzie literatury SJS/TEN?

Systematyczny przegląd literatury został przeprowadzony przez zespół techniczny British Association of Dermatologists w celu identyfikacji kluczowych artykułów zgodnie z ich protokołem aktualizacji wytycznych dotyczących SJS/TEN z 2016 roku. Przeszukano bazy danych ProQuest Dialog, MEDLINE, Embase i Cochrane, obejmując publikacje od 1 stycznia 1990 do 25 stycznia 2024 roku. Artykuły opublikowane przed 1990 rokiem zostały wykluczone, ponieważ międzynarodowo uznana definicja diagnostyczna SJS/TEN została opracowana właśnie w 1990 roku.

Badana populacja obejmowała pacjentów z toksyczną nekrolizą naskórka (TEN), która jest najcięższą postacią skórnych reakcji polekowych, charakteryzującą się śmiertelnością na poziomie około 30%, wzrastającą do 50% u pacjentów starszych i z obniżoną odpornością. TEN charakteryzuje się rozległą apoptozą keratynocytów i oddzielaniem się naskórka, a jest głównie wywoływana przez leki, w tym antybiotyki, leki przeciwdrgawkowe i niesteroidowe leki przeciwzapalne. Faza ostra może być związana z różnymi powikłaniami ogólnoustrojowymi, w tym niewydolnością wielonarządową. Jeśli pacjent przeżyje, istnieje wysokie ryzyko trwałej niepełnosprawności i długoterminowych następstw.

Dotychczas przeprowadzono niewiele dużych, randomizowanych badań kontrolowanych dotyczących leczenia systemowego TEN, dlatego znaczna część literatury raportującej korzyści z różnych leków ogranicza się do opisów przypadków i serii przypadków. W istocie, do tej pory żadne leczenie systemowe nie jest zalecane w brytyjskich wytycznych, chociaż wiadomo, że istnieje znaczna różnorodność w praktyce, a wielu doświadczonych klinicystów preferuje aktywne leczenie medyczne, często kilkoma lekami. Wydaje się prawdopodobne, że w miarę pojawiania się większej liczby pozytywnych dowodów dotyczących interwencji medycznych, w tym etanerceptu, zostanie to odzwierciedlone w nowych wersjach wytycznych.

Czy etanercept rewolucjonizuje leczenie SJS/TEN?

W literaturze medycznej pojawia się coraz więcej doniesień o korzyściach z leczenia anty-TNF-α w TEN, w tym z zastosowaniem infliksymabu, adalimumabu, a w ostatnich latach szczególnie etanerceptu. Etanercept jest inhibitorem czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), cytokiny wywołującej silne działanie zapalne w układzie odpornościowym. Na poziomie komórkowym TNF-α może prowadzić do śmierci komórki poprzez bezpośrednią cytotoksyczność i indukcję apoptozy, a ekspozycja zdrowej eksplantowanej skóry na TNF-α może wywołać oddzielanie się naskórka. U pacjentów z SJS/TEN TNF-α jest wyraźnie obecny w keratynocytach i makrofagach w zmienionej chorobowo skórze, a jego wysokie stężenia stwierdza się w surowicy, płynie pęcherzowym i skórze pacjentów w porównaniu z grupą kontrolną. Wykazano, że etanercept powoduje zmniejszenie wydzielania TNF-α w płynie pęcherzowym i osoczu.

Etanercept ma kilka zalet w porównaniu z infliksymabem, w tym podskórne zamiast dożylnego podawania, eliminując tym samym reakcje na wlew i unikając ryzyka przeciążenia objętościowego. Podczas gdy pacjenci otrzymujący te silne leki immunosupresyjne muszą być monitorowani pod kątem oznak inwazyjnej infekcji, etanercept wydaje się nieść niższe ryzyko aktywacji utajonej gruźlicy i inwazyjnych infekcji grzybiczych niż infliksymab. Istnieje jeszcze mniej dowodów dotyczących stosowania adalimumabu w TEN, co utrudnia porównanie. Autorzy stawiają hipotezę, że preferowane stosowanie etanerceptu w leczeniu SJS/TEN w porównaniu z nowszymi lekami anty-TNF-α wynika z braku dostępności takich leków biologicznych we wcześniejszych badaniach. Ponadto, infliksymab i adalimumab mają dłuższy okres półtrwania niż etanercept, zwiększając czas ekspozycji i potencjalne ryzyko infekcji u pacjentów z TEN. Etanercept jest również tańszy niż infliksymab i adalimumab, co poprawia jego dostępność.

Wczesne badania raportujące korzyści z etanerceptu w TEN obejmują serię przypadków Paradisi i wsp. z 2014 roku, którzy opisali szybką i całkowitą odpowiedź z pełną re-epitelializacją u 10 pacjentów z TEN leczonych jedną dawką etanerceptu, bez powikłań czy działań niepożądanych. W innym badaniu ci sami autorzy opisali 17 pacjentów, którzy otrzymali pojedyncze wstrzyknięcie etanerceptu 50 mg. Pacjenci byli oceniani zgodnie z powszechnie stosowanymi kryteriami SCORTEN, a najniższy wynik wynosił 2, przy czym siedmiu pacjentów miało SCORTEN >5. Dwóch pacjentów z najwyższej kategorii ryzyka (SCORTEN >4) zmarło. Łącznie 15 pacjentów szybko zareagowało na leczenie i osiągnęło pełną re-epitelializację (mediana czasu gojenia 8,5 dnia) bez powikłań czy działań niepożądanych.

Zimmerman i wsp. przeprowadzili systematyczny przegląd terapii systemowych dla SJS/TEN w 2015 roku, który objął 3248 pacjentów. Kortykosteroidy i cyklosporyna były jedynymi dwoma terapiami związanymi ze zwiększonym przeżyciem. Jednak badania raportujące pięciu lub mniej pacjentów zostały wykluczone, a autorzy przyznali, że inhibitory TNF-α (szczególnie etanercept) pojawiły się w niektórych takich badaniach i opisach przypadków SJS/TEN, które zostały wykluczone z ich analizy.

W przeglądzie opublikowanych raportów przypadków i serii przypadków między 1994 a 2014 rokiem (n = 28) z 2018 roku, Woolridge i wsp. opowiedzieli się za stosowaniem inhibitorów TNF-α w TEN w populacjach dorosłych i pediatrycznych (chociaż przestrzegali przed ryzykiem infekcji).

W 2018 roku Wang i wsp. opublikowali randomizowane badanie z udziałem 96 pacjentów z SJS/TEN, porównujące etanercept (25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg, jeśli masa ciała >65 kg) z kortykosteroidami (prednizolon 1-1,5 mg/kg dziennie). Badanie to wykazało, że etanercept poprawił wyniki kliniczne, ze zmniejszeniem przewidywanej śmiertelności opartej na SCORTEN (przewidywane i obserwowane wskaźniki odpowiednio 17,7% i 8,3%), skróceniem czasu gojenia skóry u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego SJS/TEN (mediana czasu gojenia skóry wynosiła 14 i 19 dni odpowiednio dla etanerceptu i kortykosteroidów; P = 0,01) oraz niższą częstością krwawień z przewodu pokarmowego u wszystkich pacjentów z SJS/TEN (2,6% dla etanerceptu i 18,2% dla kortykosteroidów; P = 0,03). Oceniono również częstość występowania zdarzeń niepożądanych: 6 poważnych zdarzeń niepożądanych u 5 pacjentów w grupie etanerceptu w porównaniu z 12 u 9 pacjentów w grupie kortykosteroidów. Te powikłania uznano za niezwiązane z leczeniem etanerceptem lub kortykosteroidami.

Przegląd systematyczny przeprowadzony przez Sachdeva i wsp. znalazł 38 artykułów dotyczących pacjentów z diagnozą SJS/TEN leczonych lekami biologicznymi. Oprócz stwierdzenia, że terapia anty-TNF-α, szczególnie etanercept, wykazała poprawę wyników jako monoterapia, zauważyli również, że monoterapia biologiczna może być bezpieczniejsza niż terapia skojarzona z kortykosteroidami, IVIG lub cyklosporyną.

Tsai i wsp. przeprowadzili przegląd systematyczny i metaanalizę sieciową 67 badań obejmujących 2079 pacjentów i sklasyfikowali etanercept jako najlepszy (spośród 10) wśród leczenia systemowego przy ocenie wskaźnika śmiertelności według “powierzchni pod krzywą skumulowanego rankingu” (SUCRA). Ponadto, etanercept i kombinacja kortykosteroidów i IVIG były dwoma najwyżej sklasyfikowanymi terapiami (spośród ośmiu) według ich SUCRA. Jednak badania włączone miały małe wielkości próby, a oszacowania efektu nie były statystycznie istotne dla standaryzowanego wskaźnika śmiertelności (SMR) ze względu na szerokie przedziały ufności. Badanie doszło więc do wniosku, że połączenie kortykosteroidów i IVIG było jedynym leczeniem z istotnymi korzyściami dla przeżycia według SMR; jednak autorzy stwierdzili, że etanercept jest obiecującą terapią wymagającą dalszych badań w celu dostarczenia jaśniejszych dowodów.

Dreyer i wsp. retrospektywnie porównali 13 pacjentów leczonych etanerceptem i 9 pacjentów leczonych IVIG lub samym leczeniem wspomagającym w latach 2013-2016; 9 pacjentów otrzymało sam etanercept, a 4 pacjentów otrzymało etanercept i IVIG. Obserwowany wskaźnik śmiertelności wynosił 0% w grupie etanerceptu vs 33% w grupie IVIG lub leczenia wspomagającego. Dwóch pacjentów miało progresję choroby pomimo podania etanerceptu i zostało następnie skutecznie leczonych IVIG. Pacjenci leczeni etanerceptem mieli również szybszy czas do re-epitelializacji (3-19 vs około 14-21 dni).

W retrospektywnym badaniu kohortowym ToxiTEN obejmującym 212 pacjentów, tylko 7 pacjentów było leczonych etanerceptem, więc nie można wyciągnąć użytecznych danych.

Kanadyjskie retrospektywne badanie z 2021 roku przeprowadzone przez Olteanu i wsp. objęło 43 pacjentów z SJS/TEN leczonych w ciągu 16-letniego okresu; 3 było leczonych etanerceptem w połączeniu z innymi środkami systemowymi, z których żaden nie zmarł (całkowita liczba zgonów w badaniu wynosiła 9).

Tajwańska grupa retrospektywnie przeanalizowała pacjentów leczonych w ich ośrodku z ciężkimi powikłaniami ocznymi SJS/TEN, ocenianymi według systemu oceny Sotozono 2007. W latach 2010-2020, 31 pacjentów otrzymało kombinację kortykosteroidów i etanerceptu, a 82 pacjentów otrzymało tylko kortykosteroidy. Leczeni etanerceptem wykazywali lepszą końcową ostrość wzroku i znacząco niższe średnie (SD) przewlekłe wyniki oceny SJS/TEN: 1,64 (2,47) (zakres 0-14) vs 3,95 (5,76) (zakres 0-33) (P < 0,001). Nie było istotnej różnicy w ocenie w fazie ostrej.

W 2022 roku badanie Ao i wsp. porównało 10 pacjentów otrzymujących metyloprednizolon (1-1,5 mg/kg dziennie) z 15 pacjentami otrzymującymi etanercept (25 mg dwa razy w tygodniu do zakończenia odstawiania steroidów) plus metyloprednizolon (1-1,5 mg/kg dziennie). Grupa otrzymująca terapię skojarzoną wymagała krótszego czasu stosowania steroidów systemowych, krótszego czasu trwania ostrej fazy SJS/TEN, krótszego okresu hospitalizacji i szybszej re-epitelializacji skóry. Metaanaliza zbiorcza przeprowadzona przez Krajewskiego i wsp. w tym samym roku przeanalizowała 42 badania oceniające leczenie systemowe SJS/TEN i stwierdziła, że najniższy wskaźnik śmiertelności był związany z etanerceptem.

Retrospektywne badanie kohortowe 41 pacjentów przeprowadzone przez Tian i wsp. wykazało, że etanercept zmniejszył ogólną dawkę i czas trwania stosowania steroidów systemowych oraz czas hospitalizacji. Co ważne, żaden pacjent nie doświadczył żadnych działań niepożądanych związanych z terapią etanerceptem podczas hospitalizacji lub w ciągu 6 miesięcy obserwacji.

Ponadto, duże badanie Zhanga i wsp. (obejmujące 242 pacjentów) wykazało, że terapia skojarzona etanerceptem i kortykosteroidami skutkowała niższym wskaźnikiem śmiertelności niż same kortykosteroidy lub terapia skojarzona IVIG i kortykosteroidami. Było niewiele działań niepożądanych leczenia etanerceptem, a autorzy stwierdzili, że częstość krwawień z przewodu pokarmowego była niższa w grupie etanercept + kortykosteroidy niż w grupie monoterapii kortykosteroidami lub grupie IVIG i kortykosteroidów.

Najnowsza metaanaliza przeprowadzona przez Cao i wsp. wykazała, że etanercept miał niższy wskaźnik śmiertelności niż średni wskaźnik raportowany w badaniach epidemiologicznych u pacjentów z SJS/TEN. Ponadto wykazała, że terapia etanerceptem zapewniała porównywalne wyniki przeżycia i krótsze pobyty w szpitalu niż leczenie bez etanerceptu. Należy zauważyć, że dwie serie przypadków Paradisi i wsp. obejmujące łącznie 27 pacjentów leczonych etanerceptem nie znalazły żadnych ciężkich działań niepożądanych, a żadne ciężkie działania niepożądane nie zostały opisane w 23 raportach przypadków obejmujących 26 pacjentów, w tym dzieci i pacjentów z immunosupresją oraz z innymi chorobami współistniejącymi. Jednak trzy zgony zostały zgłoszone przez jedną grupę, ale śmiertelność TEN jest wysoka i przyczyna nie mogła zostać udowodniona.

Jakie wyzwania i perspektywy stoją przed leczeniem TEN?

Wśród ograniczeń przedstawionych badań należy wymienić fakt, że przeprowadzono tylko dwa kontrolowane badania prospektywne (jedno nierandomizowane i jedno randomizowane). Wiele badań, będących raportami przypadków i seriami przypadków, nie ma wystarczającej mocy statystycznej, aby wyciągnąć solidne wnioski. Ponadto, połączone raporty przypadków mogą podlegać stronniczości raportowania. Niektóre z opisanych badań odnoszą się do odpowiedzi mieszanej grupy pacjentów z nakładającym się SJS/TEN, a także TEN. Istniała również heterogeniczność w protokołach leczenia (np. różnice w dawkowaniu, czasie podawania i terapiach skojarzonych), co utrudnia uogólnianie wniosków.

Dalsze badania są potrzebne, aby wzmocnić bazę dowodową dla etanerceptu w TEN. Idealnie byłyby to podwójnie zaślepione randomizowane badania kontrolowane ze standaryzowanymi protokołami leczenia i miarami wyników, pozwalające na bezpośrednią porównywalność interwencji z odpowiednią mocą i bez stronniczości. Ważne byłoby również mierzenie czasu do re-epitelializacji błon śluzowych i skóry jako dwóch oddzielnych punktów końcowych, które mogą różnie wpływać na zachorowalność/śmiertelność (np. czas intubacji). Ostatecznie, rzadkość choroby znacznie utrudnia praktyczność takiego badania, które wymagałoby zgody co do leczenia i współpracy na poziomie krajowym lub być może międzynarodowym.

W podsumowaniu, etanercept wydaje się być skutecznym leczeniem TEN z poprawą czasu re-epitelializacji skóry, skróceniem czasu hospitalizacji i zmniejszeniem działań niepożądanych obserwowanych przy innych leczeniach systemowych, takich jak kortykosteroidy. Chociaż byłoby przedwczesne przewidywanie stanowiska, jakie mogą zająć kolejne brytyjskie wytyczne dotyczące etanerceptu w leczeniu TEN, warto zauważyć, że w literaturze amerykańskiej Journal of the American Academy of Dermatology niedawno określił etanercept jako “game changer” w leczeniu TEN. W okresie przejściowym, na podstawie przedstawionych dowodów, autorzy argumentują, że klinicyści powinni być zachęcani do stosowania tego szeroko dostępnego, stosunkowo taniego i bezpiecznego leku w celu optymalizacji leczenia pacjentów z tym dewastującym i trudnym schorzeniem.

Podsumowanie

Systematyczny przegląd literatury medycznej od 1990 do 2024 roku dostarcza istotnych dowodów na skuteczność etanerceptu w leczeniu zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka (SJS/TEN). Etanercept, jako inhibitor TNF-α, wykazuje znaczące korzyści terapeutyczne, w tym skrócenie czasu gojenia się ran, zmniejszenie śmiertelności oraz redukcję działań niepożądanych w porównaniu z konwencjonalnymi metodami leczenia. Badania wykazały, że etanercept charakteryzuje się lepszym profilem bezpieczeństwa niż inne leki biologiczne, jest łatwiejszy w podaniu i bardziej dostępny cenowo. Randomizowane badania kliniczne potwierdziły jego skuteczność w monoterapii oraz w połączeniu z kortykosteroidami, wykazując zmniejszenie przewidywanej śmiertelności i skrócenie czasu hospitalizacji. Mimo obiecujących wyników, potrzebne są dalsze badania kliniczne o większej mocy statystycznej, aby w pełni potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo etanerceptu w leczeniu SJS/TEN.