Etanercept perispinalny po udarze – przegląd badań PESTO i RCT

Czy inhibicja TNF-α może wspierać regenerację mózgu po udarze?

Najnowszy systematyczny przegląd literatury opublikowany w Cureus podważa wcześniejsze doniesienia o szerokim spektrum działania perispinalnego etanerceptu (PSE) u pacjentów po przewlekłym udarze mózgu. Analiza obejmująca dwa randomizowane badania kontrolowane (RCT), jedno duże badanie obserwacyjne oraz opisy przypadków, wykazała, że mimo mechanistycznej zasadności i wstępnych sygnałów korzyści, najnowsze dane z wieloośrodkowego badania PESTO (n=126) nie potwierdzają poprawy jakości życia ani globalnej funkcji neurologicznej. Jednocześnie autorzy identyfikują potencjalne efekty terapeutyczne specyficzne dla określonych domen – szczególnie w zakresie redukcji bólu centralnego poudarowego oraz poprawy funkcji motorycznych – co może wskazywać na wartość PSE w precyzyjnie wybranych grupach pacjentów.

Dlaczego neuroinflammacja pozostaje kluczowym celem terapeutycznym?

Przewlekły udar mózgu coraz częściej postrzegany jest nie jako statyczny stan nieodwracalnych uszkodzeń, lecz jako aktywna faza dysfunkcji neurologicznej podatna na modyfikację terapeutyczną. Wielu pacjentów doświadcza utrzymujących się deficytów – spastyczności, osłabienia motorycznego, bólu centralnego i pogorszenia funkcji poznawczych – które istotnie ograniczają codzienne funkcjonowanie. Pomimo znaczących postępów w leczeniu ostrej fazy udaru, skuteczne terapie dla fazy przewlekłej pozostają ograniczone.

TNF-α, kluczowa cytokina prozapalna, gwałtownie wzrasta po urazie niedokrwiennym w obszarach okołozawałowych i odległych regionach korowych w wyniku aktywacji mikrogleju. Utrzymująca się sygnalizacja TNF-α zakłóca integralność bariery krew-mózg, podtrzymuje cykl neuroinflammacji oraz zaburza funkcję synaptyczną i reorganizację korową – mechanizmy leżące u podstaw przewlekłych deficytów neurologicznych i bólu centralnego poudarowego. Etanercept, rekombinowany inhibitor TNF-α zatwierdzony w leczeniu układowych chorób zapalnych, został zaproponowany jako potencjalna terapia modulująca te procesy i wspierająca regenerację neuronalną.

Ponieważ etanercept nie przekracza skutecznie bariery krew-mózg, badano podanie perispinalne jako metodę pośredniego dostarczania leku do ośrodkowego układu nerwowego. Technika polega na iniekcji w tkankę miękką wokół kręgosłupa (zazwyczaj przestrzeń międzywyrostkowa C6-C7 lub C7-T1), gdzie połączenia żylne z układem płynu mózgowo-rdzeniowego mogą umożliwić dostęp do mózgu.

Jak przebiegała selekcja i ocena badań?

Autorzy przeprowadzili kompleksowe wyszukiwanie w bazach PubMed, Embase, MEDLINE, Cochrane Library, Scopus i Web of Science do września 2025 roku, używając słów kluczowych: “stroke” AND “etanercept” AND “perispinal”. Przeszukano również rejestry badań klinicznych w celu identyfikacji niepublikowanych lub trwających projektów. Spośród 1182 zidentyfikowanych rekordów, po usunięciu duplikatów i ocenie pełnych tekstów, do ostatecznej analizy włączono pięć badań.

Kryteria włączenia obejmowały: dorośli pacjenci (≥18 lat) z udarem niedokrwiennym lub krwotocznym w fazie przewlekłej (≥6 miesięcy po incydencie), utrzymujące się deficyty neurologiczne lub poznawcze, podanie perispinalne etanerceptu 25 mg oraz ocena co najmniej jednego istotnego punktu końcowego (poprawa neurologiczna, funkcjonalna, poznawcza, jakość życia, ból, spastyczność lub bezpieczeństwo).

Do oceny ryzyka błędu systematycznego zastosowano narzędzia dostosowane do typu badania: Cochrane RoB 2 dla RCT, Newcastle-Ottawa Scale (NOS) dla badań obserwacyjnych oraz JBI Critical Appraisal Checklist dla opisów przypadków i serii przypadków. Dwie niezależne oceny przeprowadzili recenzenci, a rozbieżności rozstrzygano w drodze dyskusji.

Co wykazało największe randomizowane badanie kontrolowane?

Badanie PESTO (Thijs et al., 2025) – wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione RCT z udziałem 126 pacjentów (63 etanercept, 63 placebo) – stanowi najwyższej jakości dowód w tej dziedzinie. Pacjenci z udarem niedokrwiennym lub krwotocznym 1-15 lat po incydencie (mediana wieku 54,5 lat) otrzymywali perispinalne podanie etanerceptu 25 mg lub placebo w schemacie jednej lub dwóch dawek w odstępie 28 dni. Pierwotną ocenę przeprowadzono w dniu 28 po pierwszej iniekcji, z obserwacją do dnia 56.

Wyniki nie wykazały istotnej różnicy w odsetku pacjentów osiągających poprawę jakości życia (≥5 punktów w SF-36): 53% w grupie etanerceptu vs 58% w grupie placebo (OR 0,82; 95% CI: 0,40–1,67; p=0,58). Również komponent zdrowia psychicznego nie uległ znaczącej zmianie. Mediana wyników MoCA pozostała niezmieniona w dniu 56 w obu grupach (p=0,49).

Analiza eksploracyjna wykazała jednak skromną medianę redukcji bólu według VAS (-9,5 punktów w dniu 56), co może sugerować efekt analgetyczny specyficzny dla tej domeny. Profil bezpieczeństwa był korzystny – poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u 2% pacjentów w grupie etanerceptu vs 3% w grupie placebo, bez nowych sygnałów bezpieczeństwa.

“Nasze wyniki nie potwierdzają szerokiej skuteczności perispinalnego etanerceptu w poprawie jakości życia u pacjentów po przewlekłym udarze” – piszą autorzy badania PESTO, podkreślając jednocześnie potrzebę precyzyjniejszej selekcji pacjentów i oceny korzyści specyficznych dla określonych domen w przyszłych badaniach.

Jakie sygnały korzyści wykazały wcześniejsze badania kontrolowane?

Badanie RCT fazy I/II (Ralph et al., 2020; n=22) dostarczyło pierwszych podwójnie zaślepionych dowodów na potencjalne korzyści PSE. Pacjenci z przewlekłym bólem poudarowym (średnio 4-5 lat po incydencie) otrzymywali etanercept 25 mg lub placebo w dniu 1 i 14. Wyniki wykazały istotną redukcję bólu według VAS o 19,5-24 punkty (24-30% redukcji; p<0,05) oraz znaczącą poprawę zgięcia barku paretycznej kończyny górnej – około 30° po pierwszej dawce (p=0,003) i 55° po drugiej dawce (p=0,001).

Efekt analgetyczny był natychmiastowy – mediana spadku VAS wynosiła ~27,5 punktów w ciągu 30-60 minut od podania w grupie aktywnej, z utrzymaniem korzyści do dnia 30. Odnotowano również skromną poprawę w zakresie nastroju i zachowania. Badanie zgłosiło jedno zdarzenie niepożądane szczególnego zainteresowania (AESI) – półpasiec po pierwszej dawce, co doprowadziło do wycofania uczestnika z badania. Pozostali pacjenci nie doświadczyli poważnych działań niepożądanych.

Mimo zachęcających wyników, ograniczenia badania – mała próba (n=22), wczesne zakończenie oraz krótki okres obserwacji – ograniczają możliwość uogólnienia wniosków. Badanie nie wykazało istotnej poprawy globalnych miar poznawczych ani nastroju, co sugeruje, że efekty PSE mogą być specyficzne dla określonych domen, a nie ogólnoneurologiczne.

Co wnoszą badania obserwacyjne i opisy przypadków?

Największe badanie obserwacyjne (Tobinick et al., 2012; n=617 pacjentów po udarze) opisywało natychmiastowe wielodomenowe poprawy neurologiczne w ciągu minut od podania PSE, utrzymujące się przez tygodnie. Średni czas marszu na 20 metrów skrócił się o 7,5 sekundy (mediana -3,2; p<0,0001), a wyniki w skali mRS i czynności życia codziennego (ADL) poprawiły się istotnie (oba p<0,001). Wyniki MoCA wzrosły o 2,6 punktów bezpośrednio po leczeniu, 2,9 punktów po tygodniu i 3,5 punktów po trzech tygodniach (p<0,001).

Średni wynik VAS dla bólu spadł z 7,1 na początku do 3,1 natychmiast, 4,0 po tygodniu i 2,3 po trzech tygodniach (wszystkie p≤0,0012). Odsetek pacjentów zgłaszających poprawę bólu wzrósł do 72% po tygodniu i 73% po trzech tygodniach (p<0,0001). Mimo imponującej wielkości próby, badanie cechowało się wysokim ryzykiem błędu systematycznego ze względu na brak randomizacji, zaślepienia oraz subiektywne pomiary wyników przy krótkim okresie obserwacji (~3 tygodnie).

Seria trzech przypadków (Tobinick, 2011) oraz pojedynczy opis przypadku (Tobinick, 2020) dokumentowały dramatyczne, natychmiastowe poprawy funkcji motorycznych, mowy, uwagi i bólu – w jednym przypadku całkowite ustąpienie bólu centralnego poudarowego w ciągu 30 minut, utrzymujące się przez 11 miesięcy. Jednakże te doniesienia, mimo szczegółowych opisów klinicznych, są obarczone wysokim ryzykiem błędu selekcji, braku zaślepienia oraz potencjalnego konfliktu interesów, co ogranicza ich wartość dowodową.

Jak perispinalne podanie etanerceptu może wpływać na mózg?

Perispinalne podanie etanerceptu opiera się na hipotezie, że iniekcja w tkankę miękką przestrzeni międzywyrostkowej kręgosłupa (C6-C7 lub C7-T1) umożliwia pośredni dostęp leku do ośrodkowego układu nerwowego poprzez połączenia żylne z układem płynu mózgowo-rdzeniowego. Pacjent jest pozycjonowany w ułożeniu Trendelenburga przez 4-5 minut po iniekcji, aby zwiększyć przepływ żylny w kierunku mózgu.

Mechanizm działania etanerceptu polega na blokowaniu TNF-α – cytokiny prozapalnej, której poziom gwałtownie wzrasta po urazie niedokrwiennym i pozostaje podwyższony w obszarach okołozawałowych. Utrzymująca się sygnalizacja TNF-α zakłóca funkcję synaptyczną, hamuje neuroplastyczność oraz podtrzymuje przewlekły stan zapalny, co może leżeć u podstaw trwałych deficytów neurologicznych i bólu centralnego.

Inhibicja TNF-α może teoretycznie przywrócić bardziej adaptacyjne środowisko neuroimunologiczne, wspierając reorganizację neuronalną i regenerację. Jednakże skuteczność tego mechanizmu w praktyce klinicznej pozostaje niepotwierdzona – najnowsze badanie PESTO nie wykazało szerokiej poprawy neurologicznej, co sugeruje, że albo założenia farmakologiczne są błędne, albo korzyści ograniczają się do specyficznych podgrup pacjentów lub domen klinicznych.

Czy perispinalne podanie etanerceptu jest bezpieczne?

Profile bezpieczeństwa we wszystkich włączonych badaniach były uspokajające – nie zgłoszono poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem. W badaniu PESTO poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u 2% pacjentów w grupie etanerceptu vs 3% w grupie placebo, bez nowych sygnałów bezpieczeństwa. W badaniu Ralph et al. (2020) odnotowano jedno AESI – półpasiec po pierwszej dawce, który uznano za możliwe ryzyko związane z leczeniem, co doprowadziło do wycofania uczestnika.

Pozostałe badania – seria przypadków, opis przypadku oraz duże badanie obserwacyjne – nie zgłosiły żadnych działań niepożądanych. Brak poważnej toksyczności systemowej jest zgodny z dobrze udokumentowaną tolerancją etanerceptu w innych wskazaniach, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów czy łuszczyca.

Jednakże baza dowodów dotyczących bezpieczeństwa pozostaje ograniczona – większość uczestników otrzymała tylko jedną lub dwie dawki przy krótkim okresie obserwacji (od kilku tygodni do kilku miesięcy). Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa w populacjach neurologicznych są niewystarczające. Przed rozważeniem długoterminowego stosowania PSE w neurorehabilitacji konieczne są badania z dłuższym okresem obserwacji oraz standaryzowaną rejestracją zdarzeń niepożądanych, szczególnie w kontekście potencjalnych infekcji lub systemowych reakcji immunologicznych.

Co te wyniki oznaczają dla praktyki klinicznej i przyszłych badań?

Obecne dowody nie wspierają rutynowego stosowania perispinalnego etanerceptu w leczeniu przewlekłych deficytów poudarowych. Najnowsze badanie PESTO – jedyne wieloośrodkowe, zaślepione RCT – wykazało brak istotnej poprawy jakości życia oraz globalnej funkcji neurologicznej w porównaniu z placebo. Ten negatywny wynik podważa wcześniejsze, niekontrolowane doniesienia o szerokim spektrum korzyści i podkreśla ryzyko błędu systematycznego oraz efektu placebo w badaniach nieoślepionych.

Jednocześnie spójne sygnały korzyści w zakresie redukcji bólu centralnego poudarowego – obserwowane zarówno w RCT, jak i badaniach obserwacyjnych – sugerują, że PSE może mieć wartość w precyzyjnie wybranych grupach pacjentów. Bóle neuropatyczne po udarze pozostają trudnym wyzwaniem terapeutycznym, a obecne opcje farmakologiczne (amitryptylina, pregabalina, opioidy) oferują ograniczone korzyści przy znaczących działaniach niepożądanych. Mechanizm działania etanerceptu – modulacja neuroinflammacji zamiast transmisji neuronalnej – może wypełnić lukę pozostawioną przez terapie objawowe.

Przyszłe badania powinny skupić się na:

• Precyzyjnej selekcji pacjentów – identyfikacja podgrup, które mogą odnieść korzyść (np. pacjenci z przewlekłym bólem neuropatycznym, określonymi markerami zapalnymi, krótszym czasem od udaru)
• Punktach końcowych specyficznych dla określonych domen – zamiast globalnej jakości życia, ocena konkretnych objawów (ból, spastyczność, funkcja motoryczna)
• Wielodawkowych schematach i dłuższej obserwacji – mniejsze badania sugerują kumulacyjne korzyści przy powtarzanym dawkowaniu
• Biomarkerach i obrazowaniu – potwierdzenie, że PSE osiąga cele centralne i moduluje szlaki neuroinflammacyjne
• Porównaniach z istniejącymi terapiami – RCT porównujące PSE z amitryptyliną lub pregabaliną w leczeniu bólu poudarowego

Niejednorodność populacji w badaniu PESTO (1-15 lat po udarze, różne poziomy niepełnosprawności) mogła rozmyć potencjalne korzyści u wybranych pacjentów. Jeśli efekty etanerceptu są ograniczone do określonych powikłań poudarowych, badanie w nieselektywnej populacji może nie wykryć tych korzyści. Autorzy PESTO podkreślili potrzebę bardziej precyzyjnej selekcji pacjentów i czasu podania w przyszłych próbach.

Czy warto kontynuować badania nad perispinalnym etanerceptem?

Perispinalne podanie etanerceptu w przewlekłym udarze mózgu pozostaje koncepcją o mechanistycznej zasadności, ale bez potwierdzonej szerokiej skuteczności klinicznej. Najnowsze randomizowane badanie kontrolowane PESTO wykazało brak poprawy jakości życia i globalnej funkcji neurologicznej, co podważa wcześniejsze, niekontrolowane doniesienia. Jednocześnie spójne sygnały korzyści w zakresie redukcji bólu centralnego poudarowego oraz poprawy funkcji motorycznych w mniejszych badaniach sugerują, że PSE może mieć wartość w precyzyjnie wybranych grupach pacjentów – szczególnie tych z przewlekłym bólem neuropatycznym, dla których obecne opcje terapeutyczne są ograniczone. Przyszłe badania powinny skupić się na identyfikacji podgrup, które mogą odnieść korzyść, ocenie punktów końcowych specyficznych dla określonych domen oraz wielodawkowych schematach z dłuższą obserwacją. Mimo że obecne dane nie wspierają rutynowego stosowania PSE, badania te dostarczają cennych informacji o roli neuroinflammacji w regeneracji mózgu po udarze i mogą otworzyć nowe kierunki terapeutyczne dla wybranych pacjentów.