Etanercept biosimilar 1 w leczeniu RA – skuteczność potwierdzona badaniami

Jak etanercept biosimilar 1 wypada w leczeniu RA?

Etanercept biosimilar 1 wykazuje skuteczność w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, potwierdzoną zarówno w ocenie klinicznej, jak i ultrasonograficznej. Prospektywne, otwarte, jednoramienne badanie interwencyjne przeprowadzone w kilku ośrodkach w Japonii oceniło efektywność tego biosymilaru u 23 pacjentów z umiarkowaną do wysokiej aktywnością choroby, stosujących lek przez 24 tygodnie.

Reumatoidalne zapalenie stawów (RA) jest chorobą autoimmunologiczną wywołującą przewlekłe zapalenie błony maziowej w wielu stawach, prowadzące do postępującego niszczenia stawów i niepełnosprawności funkcjonalnej. Osiągnięcie i utrzymanie remisji jak najszybciej po diagnozie jest kluczowe, zgodnie ze strategią treat-to-target (T2T). Początkowo po diagnozie RA wdrażane są konwencjonalne syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby (csDMARDs), takie jak metotreksat, jednak w przypadku nieosiągnięcia remisji kolejną opcją są biologiczne DMARDs (bDMARDs). Wysokie koszty bDMARDs stanowią ich główną wadę, jednak wprowadzenie biosymilarów w ostatnich latach przyczyniło się do zmniejszenia obciążenia ekonomicznego.

Jak zaprojektowano badanie i oceniono efektywność leczenia?

W Japonii etanercept biosimilar 1 (etanercept BS “MA”) otrzymał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w styczniu 2018 roku dla tych samych wskazań co produkt referencyjny etanerceptu (Enbrel). Równoważność jakości, skuteczności i bezpieczeństwa biosymilaru została zweryfikowana i udowodniona w badaniach klinicznych porównujących go z produktem referencyjnym. Jednak podczas gdy inne bDMARDs wykazywały skuteczność zarówno w indeksach klinicznych, jak i w badaniu ultrasonograficznym układu mięśniowo-szkieletowego (MSUS), biosymilary etanerceptu wykazywały skuteczność tylko w indeksach klinicznych. Dostarczenie dowodów na ich skuteczność w leczeniu zapalenia błony maziowej w MSUS uznano za konieczne, aby pomóc lekarzom zrozumieć istotną równoważność między biosymilarami etanerceptu a produktem referencyjnym.

W badaniu pacjenci otrzymywali etanercept biosimilar 1 w cotygodniowych iniekcjach podskórnych w dawce 50 mg przez 24 tygodnie. Wszyscy uczestnicy kontynuowali przyjmowanie tych samych dawek csDMARD i doustnych kortykosteroidów, które stosowali przed badaniem. Zabronione było stosowanie w trakcie badania: bDMARD lub inhibitorów JAK, jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych (azatiopryna, cyklofosfamid i cyklosporyna), doustnego kortykosteroidu w dawce równoważnej >7,5 mg/dobę prednizolonu oraz dostawowych iniekcji kortykosteroidów. Oceny przeprowadzano na początku badania oraz po 12 i 24 tygodniach leczenia.

Skuteczność terapii mierzono za pomocą wskaźników klinicznych, takich jak DAS28-CRP, DAS28-ESR, SDAI, CDAI oraz HAQ-DI. Dodatkowo przeprowadzono ocenę ultrasonograficzną stawów (MSUS), która jest nieinwazyjną, obiektywną, niedrogą i powtarzalną metodą, przewyższającą kliniczną ocenę aktywności choroby w ocenie aktywności RA dzięki zdolności do obrazowania zapalenia błony maziowej z wysoką czułością. MSUS jest odpowiednim narzędziem do monitorowania leczenia, szczególnie że subkliniczne zapalenie błony maziowej może być obecne w MSUS nawet w przypadkach remisji klinicznej. To subkliniczne zapalenie jest kluczowym odkryciem, które może przewidywać zniszczenie stawów i nawrót choroby.

W badaniu oceniano zapalenie stawów za pomocą MSUS w widoku grzbietowym 22 stawów: obustronne stawy nadgarstkowe, stawy śródręczno-paliczkowe (MCP) od pierwszego do piątego, stawy międzypaliczkowe i stawy międzypaliczkowe bliższe od drugiego do piątego. Każdy staw oceniano półilościowo w skali 0-3 zarówno w obrazowaniu w skali szarości (GS), jak i dopplerowskim (PD). Suma wyników GS lub PD była uznawana za całkowite wyniki GS lub PD. Dodatkowo oceniano OMERACT-EULAR combined PDUS score (połączony wynik PD) i Global OMERACT-EULAR Synovitis Score (GLOESS). Remisję PD zdefiniowano jako wynik PD = 0 dla wszystkich 22 stawów.

Pierwotnym punktem końcowym badania była zmiana GLOESS w ocenie MSUS dla obustronnych stawów MCP II-V od wartości wyjściowej do 24 tygodni. Do punktów drugorzędowych należał odsetek uczestników badania spełniających kryteria niskiej aktywności choroby lub remisji po 12 i 24 tygodniach, a także zmiany w różnych wskaźnikach od wartości wyjściowej do 12 i 24 tygodni, w tym całkowitego wyniku GS, wyniku PD, GLOESS, DAS28-CRP, DAS28-ESR, SDAI, CDAI, vdH-mTSS, HAQ-DI i biomarkerów.

Co mówią wyniki kliniczne i ultrasonograficzne?

Charakterystyka wyjściowa 22 pacjentów uwzględnionych w pełnej analizie (FAS) obejmowała: medianę wieku 62 lata, 70% kobiet, medianę czasu trwania choroby 1 rok, przy czym 91% pacjentów było pozytywnych pod względem RF i przeciwciał anty-CCP. U 35% pacjentów stosowano wcześniej inne bDMARDs. Jednocześnie stosowano metotreksat u 74% pacjentów w medianie dawki 10 mg/tydzień, a prednizolon u 39% pacjentów w medianie dawki 5 mg/dzień.

Wyniki wykazały, że u 68% pacjentów osiągnięto niską aktywność choroby lub remisję według kryteriów DAS28-CRP po 12 tygodniach, przy czym 45% było w remisji. Wartości te wzrosły odpowiednio do 86% i 67% po 24 tygodniach. Wszystkie miary kliniczne uległy poprawie po 12 i 24 tygodniach leczenia w porównaniu z wartościami początkowymi. Mediana (IQR) wyników na początku badania, po 12 tygodniach i po 24 tygodniach wynosiła odpowiednio: 4,3 (4,0-4,6), 2,6 (2,0-3,3) i 2,1 (1,9-3,1) dla DAS28-CRP; 5,1 (4,2-5,6), 2,7 (2,0-3,4) i 2,5 (1,4-3,3) dla DAS28-ESR; 22 (19-24), 7,6 (5,1-12) i 6,6 (3,4-8,3) dla SDAI; 21 (18-23), 7,2 (4,9-12) i 6,5 (2,4-7,6) dla CDAI; 0,88 (0,25-1,5), 0,25 (0-1,2) i 0,25 (0-1,2) dla HAQ-DI.

Podobne analizy przeprowadzono dla ocen MSUS. Mediana (IQR) wartości na początku badania, po 12 tygodniach i po 24 tygodniach dla ocen MSUS wynosiła odpowiednio: 10 (6-17), 6,5 (3-12) i 6 (3-8) dla całkowitego wyniku GS; 6 (2,2-9), 1,5 (0-3,8) i 0 (0-1) dla całkowitego wyniku PD; 10 (6-18), 6,5 (3-12) i 6 (3-8) dla GLOESS; 4 (1-9,8), 3 (1-6,2) i 2 (0-5) dla GLOESS obustronnych stawów MCP II-V. Całkowity wynik GS, całkowity wynik PD i GLOESS uległy poprawie po 12 i 24 tygodniach leczenia w porównaniu z wartościami początkowymi.

W odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego, zmiana GLOESS w MSUS w obustronnych stawach MCP II-V od wartości wyjściowej wykazała medianę (IQR) wartości 0 (-4, 1), przy 4 (1, 9,8) na początku badania i 2 (0, 5) po 24 tygodniach. Dodatkowo obliczono współczynnik korelacji Spearmana [95% CI] dla zmian GLOESS obustronnych stawów MCP II-V i zmian DAS28-CRP od wartości wyjściowej do 24 tygodni: ρ = -0,075 [-0,491, 0,368], co wskazuje na brak wyraźnej korelacji.

Analizy porównania między vdH-mTSS wykazały medianę (IQR) 10 (4,2-25) na początku badania i 11 (6-26) po 24 tygodniach. W przypadku cytokin i chemokin, TNF-α wzrósł po leczeniu. Poziomy wynosiły 16 (14-21) i 63 (56-94) w macierzy wielocytokinowej oraz 11 (9,9-12) i 140 (96-180) w ELISA odpowiednio na początku badania i po 24 tygodniach.

W analizach eksploracyjnych pacjenci zostali podzieleni na grupy w zależności od statusu remisji klinicznej po 24 tygodniach. Pacjenci, którzy osiągnęli remisję kliniczną po 24 tygodniach (14 przypadków), wykazywali krótszy czas trwania choroby niż ci, którzy nie osiągnęli remisji klinicznej (7 przypadków) (0,5 roku [0,0-4,0] vs 6,0 lat [0,0-11,0], p = 0,19) i brak wcześniejszego stosowania bDMARDs (3/14 [21%] przypadków vs 4/7 [57%] przypadków, p = 0,16), chociaż bez znaczących różnic w charakterystyce wyjściowej pacjentów. Pacjenci, którzy osiągnęli remisję kliniczną po 24 tygodniach, wykazywali niższe wyjściowe wyniki vdH-mTSS (7,8 [1,8-18,4] vs 26 [9-86,5], p = 0,048).

Co ciekawe, pacjenci, którzy osiągnęli remisję PD (całkowity wynik PD = 0) po 24 tygodniach, wykazywali krótszy czas trwania choroby (0,0 lat [0,0-4,5] vs 5,0 lat [1,5-14,3], p = 0,0497) i większy odsetek pacjentów otrzymujących pierwszy lek biologiczny (85% vs 37%, p = 0,056). Porównanie między pacjentami z remisją PD i bez niej nie wykazało różnic w pomiarach wyjściowych, ale wyniki DAS28-CRP, DAS28-ESR, całkowity wynik PD i wyniki vdH-mTSS były nieco niższe w grupie, która osiągnęła remisję PD. Wcześniejsze wprowadzenie etanercept biosimilar 1 może poprawić sygnały PD w MSUS we wczesnym stadium i zahamować progresję zniszczenia stawów.

Jakie wnioski płyną z bezpieczeństwa i ograniczeń badania?

W zakresie bezpieczeństwa, w badaniu odnotowano 16 zdarzeń niepożądanych, z których żadne nie było poważne, a nasilenie wszystkich oceniono jako umiarkowane (wymagające minimalnego/miejscowego/nieinwazyjnego leczenia zdarzenia niepożądanego). Zgłoszono łącznie osiem przypadków niepożądanych reakcji na lek, w tym dwa (8,7%) przypadki półpaśca oraz po jednym (4,3%) przypadku zapalenia nosogardzieli, leukocytopenii, dysfunkcji wątroby, zapalenia tkanki łącznej, reakcji w miejscu wstrzyknięcia i opryszczki jamy ustnej. Nie zaobserwowano poważnych niepożądanych reakcji na lek. Jeden pacjent z zapaleniem tkanki łącznej wymagał wstrzymania podawania etanercept biosimilar 1 na ponad dwa tygodnie i przerwano podawanie badanego leku. W jednym przypadku, w którym wystąpiła reakcja w miejscu wstrzyknięcia, nasilenie było łagodne i nie wymagało przerwania podawania etanercept biosimilar 1, co pozwoliło na kontynuację leczenia. Ponadto nie zaobserwowano przypadków zmniejszonej skuteczności prowadzących do przerwania stosowania leku podczas badania, a w całym okresie badania nie zgłoszono problemów z immunogennością.

Warto zauważyć, że cytokina/chemokina, która wykazała znaczącą zmianę przed i po leczeniu, to TNF-α. Wcześniejsze badania wykazały, że wykrywalne poziomy TNF-α we krwi wzrastają po podaniu inhibitora TNF-α, głównie z powodu tworzenia kompleksów TNF-α z inhibitorem TNF-α. Podobne zjawisko zaobserwowano w obecnym badaniu.

Badanie miało kilka ograniczeń, w tym małą liczebność próby i brak grupy kontrolnej. Mimo że było to badanie prospektywne zarejestrowane w wielu ośrodkach, moc statystyczna wyników była ograniczona, co utrudniało wyciągnięcie ostatecznych wniosków o skuteczności leczenia w szerszej populacji pacjentów. Ponadto leczenie wprowadzono w rzeczywistej sytuacji klinicznej, a przypadki z relatywnie krótkim czasem trwania choroby mogły przyczynić się do dobrej odpowiedzi na leczenie. Dodatkowo, obecne badanie oceniało pacjentów tylko do 24 tygodni. W przyszłości konieczne będą długoterminowe badania follow-up w celu oceny utrzymywania się remisji i korzyści strukturalnych, a także analizy ekonomiczne w celu oceny efektywności kosztowej adopcji biosymilarów w rutynowej praktyce.

Podsumowując, skuteczność etanercept biosimilar 1 oceniono w rzeczywistej praktyce klinicznej u pacjentów z RA o umiarkowanej do wysokiej aktywności choroby. Wykazał on poprawę nie tylko w ocenie klinicznej, ale także w aktywności mierzonej za pomocą MSUS. Jest to pierwsze prospektywne badanie wykorzystujące MSUS do oceny skuteczności etanercept biosimilar 1, dostarczające użytecznych dowodów na poparcie klinicznego stosowania tego biosymilaru na tym samym poziomie co etanercept-RP.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w Japonii na grupie 23 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wykazało wysoką skuteczność etanercept biosimilar 1. Po 24 tygodniach leczenia u 86% pacjentów osiągnięto niską aktywność choroby lub remisję, z czego 67% było w remisji według kryteriów DAS28-CRP. Skuteczność leku została potwierdzona zarówno w ocenie klinicznej poprzez poprawę wskaźników DAS28-CRP, DAS28-ESR, SDAI, CDAI i HAQ-DI, jak i w badaniu ultrasonograficznym, gdzie zaobserwowano znaczącą poprawę w zakresie parametrów GS, PD i GLOESS. Lepsze wyniki leczenia osiągnięto u pacjentów z krótszym czasem trwania choroby i brakiem wcześniejszego stosowania bDMARDs. Profil bezpieczeństwa leku był zadowalający, z brakiem poważnych zdarzeń niepożądanych. Jest to pierwsze prospektywne badanie wykorzystujące ultrasonografię do oceny skuteczności etanercept biosimilar 1, dostarczające dowodów na jego równoważność z produktem referencyjnym.

Bibliografia

Sumiyoshi Remi, Kawashiri Shin-ya, Shimizu Toshimasa, Koga Tomohiro, Kiya Rieko, Tashiro Shigeki, Kawazoe Yurika, Sato Shuntaro, Ueki Yukitaka, Suzuki Takahisa, Yoshitama Tamami, Tada Yoshifumi, Hosogaya Naoki, Yamamoto Hiroshi and Kawakami Atsushi. Effectiveness of Etanercept Biosimilar Initiating for Etanercept-Naive Patients, Using Ultrasound, Clinical, and Biomarker Assessments in Outcomes of Real-World Therapy (ENPORT-NGSK Study): An Interventional, Multicenter, Open-Label, Single-Arm Clinical Trial. Journal of Clinical Medicine 2025, 14(5), 1094-1108. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm14051775.