Sarkoidoza indukowana etanerceptem z zajęciem narządu wzroku

Czy inhibitory TNF-α mogą wywołać paradoksalne reakcje?

Inhibitory czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-α) stanowią podstawę leczenia przewlekłych chorób o podłożu immunologicznym, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, łuszczycowe zapalenie stawów, łuszczyca plackowata oraz, w wybranych przypadkach, opornej sarkoidozy. Ta grupa leków obejmuje przeciwciała monoklonalne (infliksymab, adalimumab, golimumab), fragment Fab z dołączoną cząsteczką polietylenoglikolu (certolizumab pegol) oraz białko fuzyjne rozpuszczalnego receptora TNF – etanercept.

Pomimo skuteczności, inhibitory TNF-α mogą paradoksalnie wywoływać schorzenia, które w innych okolicznościach są nimi leczone – zjawisko znane jako paradoksalne zdarzenia niepożądane (PAE). Wśród nich ziarniniakowe reakcje sarkoidopodobne należą do najlepiej scharakteryzowanych, najczęściej dotykając płuc i skóry. Dane epidemiologiczne sugerują, że ryzyko reakcji sarkoidopodobnych indukowanych lekami (DISR) różni się w zależności od preparatu: etanercept jest nieproporcjonalnie częściej powiązany z tymi reakcjami w porównaniu do przeciwciał monoklonalnych. Prawdopodobnie wynika to z różnic farmakodynamicznych. W przeciwieństwie do infliksymabu czy adalimumabu, które neutralizują zarówno rozpuszczalną, jak i związaną z błoną formą TNF-α, etanercept działa głównie na formę rozpuszczalną, potencjalnie prowadząc do niepełnej blokady cytokin i zmienionych odpowiedzi immunologicznych Th1.

Chociaż zajęcie narządu wzroku w przebiegu DISR występuje rzadko, ma ono istotne znaczenie kliniczne, ponieważ zapalenie błony naczyniowej oka może zagrażać widzeniu, jeśli nie zostanie rozpoznane lub będzie niewłaściwie leczone. Świadomość takiej możliwości jest kluczowa, zwłaszcza gdy fenotyp zapalny różni się od typowo związanego z chorobą podstawową.

Czy oczne objawy mogą wskazywać na sarkoidozę indukowaną etanerceptem?

Poniżej przedstawiamy przypadek sarkoidozy indukowanej etanerceptem, manifestującej się obustronnym ziarniniakowym zapaleniem błony naczyniowej oka (panuveitis) jako początkowym objawem. Przypadek jest godny uwagi zarówno ze względu na kluczową rolę zmian ocznych w ujawnieniu bezobjawowej choroby ogólnoustrojowej, jak i skuteczne długoterminowe leczenie sekukinumabem, inhibitorem interleukiny-17A (IL-17A), po wcześniejszej steroidozależności.

61-letni Włoch zgłosił się w listopadzie 2020 roku z postępującym pogorszeniem ostrości widzenia, mętnymi ciałami pływającymi i bólem obojga oczu. Wywiad medyczny obejmował cukrzycę typu 2, łagodne stłuszczenie wątroby oraz przewlekłą łuszczycę plackowatą, leczoną etanerceptem przez ostatnie 6 lat.

Badanie okulistyczne wykazało zapalenie przedniej komory oka z objawem Tyndalla 2+, efektem “flare” 2+ oraz keratoprecypitatami tłuszczowymi (mutton-fat keratic precipitates), a także zapalenie tylnej komory charakteryzujące się zmętnieniem ciała szklistego 2+ i nagromadzeniami komórek zapalnych w formie kłaczków śnieżnych (snowball opacities). Najlepsza skorygowana ostrość wzroku (BCVA) wynosiła 20/20 w prawym oku i 20/40 w lewym. Angiografia fluoresceinowa i indocyjaninowa wykazały obustronne zapalenie włośniczek siatkówki i przeciek z tarczy nerwu wzrokowego. Optyczna koherentna tomografia domeny spektralnej (SD-OCT) ujawniła obrzęk plamki w lewym oku. Wyniki te potwierdziły diagnozę obustronnego ziarniniakowego zapalenia całej błony naczyniowej oka.

Jak kompleksowa diagnostyka wyjaśniła zagadkę sarkoidozy?

Rozważano szeroką diagnostykę różnicową. Przyczyny infekcyjne zostały systematycznie wykluczone poprzez negatywne testy serologiczne (Bartonella spp., Borrelia, wirusy zapalenia wątroby typu B i C, kiła, test uwalniania interferonu gamma), a wzorzec zapalny nie był zgodny z zapaleniem błony naczyniowej w łuszczycy, które zazwyczaj ma charakter przedni i jednostronny. Wyniki laboratoryjne były poza tym prawidłowe, z wyjątkiem niedokrwistości z niedoboru żelaza i łagodnej leukocytozy. Odczyn Biernackiego (OB), białko C-reaktywne (CRP) i aktywność enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) w surowicy mieściły się w granicach normy.

Tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości klatki piersiowej (HRCT), wykonana podczas oceny ogólnoustrojowej, nieoczekiwanie ujawniła obustronne śródmiąższowe zajęcie płuc z mikroguzkami, wraz z obustronną limfadenopatią wnękową i śródpiersiową. Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe (BAL) wykazało zwiększoną komórkowość (415 400 komórek/ml) i podwyższony stosunek CD4/CD8 (2,9). Przezoskrzelowa biopsja płuca potwierdziła obecność ziarniniaków nieserowaciejących.

Postawiono diagnozę sarkoidozy indukowanej etanerceptem z zajęciem narządu wzroku i płuc. Przerwano leczenie etanerceptem i rozpoczęto podawanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych (prednizon 50 mg/dzień) ze stopniowym zmniejszaniem dawki. Leczenie to doprowadziło do wyraźnego zmniejszenia stanu zapalnego (od efektu “flare” 2+, objawu Tyndalla 2+, zmętnienia ciała szklistego 2+ do słabego “flare” 1+, Tyndalla 0, zmętnienia ciała szklistego 1+, z odpowiednią poprawą widzenia), ale pacjent pozostał steroidozależny przez kilka miesięcy z częściowymi nawrotami. Trzy miesiące po pierwszej prezentacji, podano doszklistkowy implant deksametazonu (Ozurdex®) do lewego oka z powodu opornego obrzęku plamki.

Jak mechanizmy DISR przekładają się na wybór terapii?

Inhibitory TNF-α zrewolucjonizowały leczenie wielu przewlekłych chorób zapalnych, jednak mogą być związane z paradoksalnymi zdarzeniami niepożądanymi, w tym z ziarniniakozą sarkoidopodobną. Chociaż te reakcje są rzadkie, są coraz częściej rozpoznawane w praktyce klinicznej.

Dane epidemiologiczne sugerują, że ryzyko reakcji sarkoidopodobnych indukowanych lekami (DISR) różni się między preparatami. W kompleksowym przeglądzie obejmującym ponad 100 przypadków, Miedema i Nunes stwierdzili, że etanercept odpowiadał za prawie połowę wszystkich udokumentowanych DISR, następnie adalimumab i infliksymab, przy czym większość zdarzeń pojawiała się po ponad 2 latach leczenia. Ta nieproporcjonalna zależność prawdopodobnie odzwierciedla różnice farmakodynamiczne: podczas gdy infliksymab i adalimumab neutralizują zarówno rozpuszczalną, jak i związaną z błoną formą TNF-α, etanercept działa głównie na formę rozpuszczalną, co może prowadzić do niepełnej blokady cytokin i zmienionej regulacji Th1. Nowsze dowody potwierdzają ten wzorzec. Przegląd systematyczny z 2025 roku autorstwa Andolfi i wsp., analizujący prawie 300 opublikowanych przypadków, ponownie zidentyfikował etanercept jako najczęściej wskazywany inhibitor TNF-α, potwierdzając jego nieproporcjonalny związek w porównaniu z przeciwciałami monoklonalnymi.

Koncepcja DISR zapewnia ustrukturyzowane ramy dla interpretacji takich przypadków. Ta jednostka została zdefiniowana jako zespół klinicznie i histologicznie nieodróżnialny od idiopatycznej sarkoidozy, ale pojawiający się w związku czasowym z określonym leczeniem i zwykle ustępujący po jego przerwaniu. Ocena diagnostyczna wymaga zazwyczaj trzech elementów: zgodnych cech klinicznych lub radiologicznych, dowodów histologicznych na obecność ziarniniaków nieserowaciejących oraz poprawy po odstawieniu podejrzanego leku. Co istotne, utrzymywanie się aktywności choroby o niskim stopniu nasilenia przez kilka miesięcy po odstawieniu leku zostało opisane, odzwierciedlając heterogenność DISR i wskazując, że opóźnione ustąpienie objawów pozostaje zgodne z etiologią związaną z lekiem.

Czy wyzwania terapeutyczne wymagają zmiany strategii?

Zajęcie narządu wzroku w DISR jest rzadkie i prawdopodobnie niedostatecznie rozpoznawane. W swoim przeglądzie z 2022 roku, Sobolewska i wsp. podkreślili, że leki biologiczne, szczególnie inhibitory TNF-α, mogą indukować zapalenie błony naczyniowej oka podobne do sarkoidozy, chociaż manifestacje płucne i skórne są częstsze. Rzadkie opisy przypadków, takie jak ten autorstwa Saifee i wsp., opisywały nawet ciężkie późne manifestacje oczne z głęboką utratą wzroku. U naszego pacjenta fenotyp zapalny był nietypowy: obustronne ziarniniakowe zapalenie całej błony naczyniowej oka, a nie jednostronna przednia forma zwykle obserwowana w zapaleniu błony naczyniowej w łuszczycy. Ta niezgodność, wraz z negatywnym badaniem w kierunku infekcji, skłoniła do oceny ogólnoustrojowej, ostatecznie ujawniając nieprawidłowości w płucach i potwierdzoną biopsją sarkoidozę.

Z terapeutycznego punktu widzenia, przerwanie stosowania biologiku wywołującego reakcję pozostaje kamieniem węgielnym postępowania. Opisy przypadków udokumentowały regresję sarkoidozy po zaprzestaniu terapii anty-TNF z dodatkowymi kortykosteroidami. U naszego pacjenta kortykosteroidy ogólnoustrojowe doprowadziły do znacznego zmniejszenia zapalenia oka (od efektu “flare” 2+, objawu Tyndalla 2+, zmętnienia ciała szklistego 2+ do “flare” 1+, Tyndalla 0, zmętnienia ciała szklistego 1+, z poprawą widzenia). Jednak zapalenie o niskim stopniu nasilenia utrzymywało się, pacjent pozostał steroidozależny, a nawrót obrzęku plamki wymagał doszklistkowego podania deksametazonu (Ozurdex®) w lewym oku. Podobne utrzymywanie się aktywności o niskim stopniu nasilenia przez kilka miesięcy po odstawieniu leku zostało udokumentowane w seriach DISR, a przebieg u naszego pacjenta odzwierciedla tę heterogenność, podkreślając, że opóźnione ustąpienie objawów pozostaje w pełni zgodne z etiologią związaną z lekiem.

Czy blokada IL-17A to przełom w leczeniu dysfunkcji wzrokowej?

Sekukinumab został wprowadzony w 2021 roku, aby rozwiązać problem steroidozależności, oprócz kontrolowania ogólnoustrojowej choroby łuszczycowej. Jego skuteczność w łuszczycy i łuszczycowym zapaleniu stawów jest dobrze udokumentowana, podczas gdy jego rola w zapaleniu błony naczyniowej oka jest poparta bardziej ograniczonymi dowodami. Uzasadnienie dla hamowania IL-17A wynika z jej zaangażowania w zapalenie zależne od Th17 i biologię ziarniniaków. Dane kliniczne, choć wciąż wstępne, zapewniają istotny kontekst: Hueber i wsp. wykazali aktywność sekukinumabu (AIN457) w łuszczycy, reumatoidalnym zapaleniu stawów i zapaleniu błony naczyniowej oka w badaniu typu proof-of-concept, podczas gdy Letko i wsp. potwierdzili skuteczność i bezpieczeństwo dożylnego sekukinumabu w nieinfekcyjnym zapaleniu błony naczyniowej oka wymagającym terapii oszczędzającej steroidy, z lepszymi wynikami obserwowanymi dla dawkowania dożylnego w porównaniu z podskórnym. Chociaż późniejsze badania fazy III wykazały mieszane wyniki i sekukinumab nie został zatwierdzony do leczenia zapalenia błony naczyniowej oka, te odkrycia wspierają biologiczną wiarygodność blokady IL-17A w wybranych przypadkach.

W naszym przypadku wprowadzenie sekukinumabu stanowiło decydujący punkt zwrotny w terapii: pacjent stał się niezależny od steroidów i utrzymał całkowitą remisję zapalenia oka. Po 4 latach obserwacji nie zaobserwowano nawrotów, z zachowaną ostrością wzroku oraz stabilną kontrolą ogólnoustrojową i dermatologiczną.

Jak długoterminowe obserwacje kształtują podejście terapeutyczne?

Ten raport podkreśla kilka unikalnych aspektów. Po pierwsze, opisuje nietypowy przebieg kliniczny, w którym obustronne zapalenie całej błony naczyniowej oka poprzedzało diagnozę ogólnoustrojowej sarkoidozy, podkreślając diagnostyczną wartość objawów okulistycznych. Po drugie, szczegółowo przedstawia postępowanie w sarkoidozie indukowanej etanerceptem powikłanej zajęciem narządu wzroku, z wyzwaniami związanymi z przedłużoną steroidozależnością. Wreszcie, dostarcza, według naszej wiedzy, pierwszy długoterminowy opis zastosowania sekukinumabu w tym kontekście, sugerując, że hamowanie IL-17A może stanowić obiecującą opcję terapeutyczną, gdy inhibitory TNF-α są przeciwwskazane lub wywołują paradoksalne reakcje.

Łącznie obserwacje te podkreślają znaczenie zindywidualizowanych strategii terapeutycznych, szybkiego rozpoznania DISR oraz dalszych badań nad mechanizmami immunologicznymi i alternatywnymi ukierunkowanymi metodami leczenia.

Sarkoidoza indukowana etanerceptem jest rzadką paradoksalną reakcją, która może początkowo manifestować się zajęciem narządu wzroku, takim jak obustronne ziarniniakowe zapalenie błony naczyniowej oka. Szybkie rozpoznanie i przerwanie stosowania leku wywołującego reakcję są niezbędne, aby zapobiec nieodwracalnemu uszkodzeniu wzroku. Ten przypadek podkreśla kluczową rolę objawów okulistycznych w wykrywaniu choroby ogólnoustrojowej i ilustruje potencjał inhibitorów IL-17A, takich jak sekukinumab, jako skutecznych opcji oszczędzających steroidy u pacjentów, którzy nie mogą kontynuować leczenia inhibitorami TNF-α. Dalsze badania są konieczne, aby wyjaśnić długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność blokady IL-17A w nieinfekcyjnym zapaleniu błony naczyniowej oka i reakcjach sarkoidopodobnych indukowanych lekami.

Podsumowanie

Inhibitory TNF-α, szeroko stosowane w leczeniu chorób autoimmunologicznych, mogą paradoksalnie wywoływać schorzenia, które normalnie nimi leczone – zjawisko znane jako paradoksalne zdarzenia niepożądane. Wśród nich szczególne miejsce zajmują ziarniniakowe reakcje sarkoidopodobne indukowane lekami (DISR), które najczęściej dotykają płuc i skóry. Dane epidemiologiczne wskazują, że etanercept jest nieproporcjonalnie częściej powiązany z tymi reakcjami w porównaniu do przeciwciał monoklonalnych, co prawdopodobnie wynika z różnic farmakodynamicznych – etanercept działa głównie na rozpuszczalną formę TNF-α, potencjalnie prowadząc do niepełnej blokady cytokin. Chociaż zajęcie narządu wzroku w przebiegu DISR występuje rzadko, ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ zapalenie błony naczyniowej oka może zagrażać widzeniu.

Przedstawiony przypadek 61-letniego pacjenta z przewlekłą łuszczycą plackowatą, leczonego etanerceptem przez 6 lat, ilustruje nietypowy przebieg kliniczny. Pacjent zgłosił się z postępującym pogorszeniem ostrości widzenia, mętnymi ciałami pływającymi i bólem obojga oczu. Badanie okulistyczne wykazało obustronne ziarniniakowe zapalenie całej błony naczyniowej oka z charakterystycznymi keratoprecypitatami tłuszczowymi, nagromadzeniami komórek zapalnych w formie kłaczków śnieżnych oraz zapaleniem włośniczek siatkówki. Kompleksowa diagnostyka, obejmująca wykluczenie przyczyn infekcyjnych oraz tomografię komputerową wysokiej rozdzielczości klatki piersiowej, nieoczekiwanie ujawniła obustronne śródmiąższowe zajęcie płuc z mikroguzkami oraz obustronną limfadenopatię. Przezoskrzelowa biopsja płuca potwierdziła obecność ziarniniaków nieserowaciejących, co pozwoliło na postawienie diagnozy sarkoidozy indukowanej etanerceptem z zajęciem narządu wzroku i płuc.

Postępowanie terapeutyczne wymagało przerwania leczenia etanerceptem i rozpoczęcia kortykosteroidów ogólnoustrojowych, które doprowadziły do wyraźnego zmniejszenia stanu zapalnego, jednak pacjent pozostał steroidozależny przez kilka miesięcy z częściowymi nawrotami. Oporne obrzęk plamki wymagał doszklistkowego podania implantu deksametazonu. Wprowadzenie sekukinumabu, inhibitora IL-17A, stanowiło decydujący punkt zwrotny w terapii – pacjent stał się niezależny od steroidów i utrzymał całkowitą remisję zapalenia oka. Po 4 latach obserwacji nie zaobserwowano nawrotów, z zachowaną ostrością wzroku oraz stabilną kontrolą ogólnoustrojową i dermatologiczną. Przypadek ten podkreśla znaczenie zindywidualizowanych strategii terapeutycznych, szybkiego rozpoznania DISR oraz potencjał inhibitorów IL-17A jako skutecznych opcji oszczędzających steroidy u pacjentów, którzy nie mogą kontynuować leczenia inhibitorami TNF-α.